两汉以后的魏晋南北朝时期，我国数百年战乱频仍，民族关系与社会关系格局错综变换，对中西交通有一定影响。不过，中西经济文化的交流并没有中断。

通往西域的丝绸之路在这一动荡时期发展为三条。南道仍称南道，与两汉时期比较，路线没有什么变更。原来的北道，此时改称中道，这两条道路和旧时一样，越过帕米尔高原以后，向西可远至波斯湾，向南可抵达印度洋。新增的北道，是从玉门关西北绕过白龙堆沙漠，经过高昌，到达龟兹，再经过疏勒、大宛，抵达波斯、拂菻〔lin3 凛〕国(即东罗马帝国)，最后到达西海(今地中海)这条新线路的开辟，显然与东罗马帝国有关。原来，在公元330年，罗马皇帝君士坦丁将拜占庭(今伊斯坦布尔)扩建为帝国新都，并以皇帝的名字命名为君士坦丁堡。395年，罗马帝国正式分裂为东、西两部分，东罗马帝国领有从巴尔干半岛，直到两河流域与埃及的广大疆土，在相当一段时间里，成为中西交通与交流的主角。东罗马帝国一直重视与中国的丝绸贸易。为了打破波斯中介贸易的垄断，它甚至两次派遣使节前往当时地跨红海两岸的强国阿克苏姆，企图联合阿克苏姆，对波斯展开一场抢购中国丝货的贸易战。在我国史书上，东罗马帝国被称为拂菻。我国北朝的前凉、南方的东晋都同它有着交往。此外，由于佛教在华的迅速传播，丝绸古道南通印度的支线，以及南海、印度洋的海道交通均明显兴盛繁荣起来。如东晋时我国的法显自陆路前往印度求经，由海路回还，使人们从此例中看到当时中西交通与交流的发展程度。