05 DNA、金钱与药物:生物技术的新世界
目录
05 DNA、金钱与药物:生物技术的新世界
上一页下一页
结果这10分钟延长为数小时,他们在会谈结束后还转往附近的丘吉尔酒吧喝了几杯啤酒,史旺森发现自己成功地唤醒了一位蛰伏的企业家(在德利区高中1954年的毕业纪念册里,当时担任班长的波耶就曾宣布,他的抱负是“当成功的商人”)。
作家霍尔(Stephen Hall)在他记述克隆胰岛素竞赛的书中,描述了吉尔伯特和同事们梦魇般的经历:
普塔什尼和马尼亚提斯不顾一切,决定继续筹组公司,引发了新一波的阻挠。维路奇市长禁止在马萨诸塞州坎布里奇市进行重组DNA研究的禁令虽然已是过去式,但是反DNA的情绪依旧未散。普塔什尼和马尼亚提斯刻意避免耀眼的高科技名称,例如Genentech或Biogen,而把公司取名为Genetics Institute(遗传研究所),希望这样的名称能让大家联想到生物学史上威胁性较小的果蝇时代,而不是崭新的DNA世界。基于同样的理由,这家新公司决定不设在坎布里奇市,而移到邻近的萨默维尔市(Somerville)。然而,在萨默维尔市政厅举办的辩论激烈的听证会,证明维路奇效应已经传至坎布里奇市以外,结果Genetics Institute的营业执照申请被拒。幸好,跟坎布里奇市隔着一条查理士河(Charles River)的波士顿市对这件事的接受度较高,这家新公司终于在波士顿市米申希尔(Mission Hill)区的一栋空医疗大楼成立。随着重组技术对健康与环境都不会造成危害的情况日益明显后,盲目反对生物技术的维路奇效应终于平息。数年后,Genetics Institute搬到北坎布里奇,跟在它诞生时就放弃它的大学位于同一条街上。
比方说,生技公司的创建者一般是大学教授,而支撑其商业前景的研究成果自然是来自他们在大学的实验室。例如Biogen的共同创办人魏斯曼(Charles Weissmann),就是在瑞士苏黎士大学的实验室克隆出人类干扰素(interferon),作为治疗多发性硬化症(multiple sclerosis)之用,而这也成为Biogen最赚钱的产品。还有,吉尔伯特也是在哈佛大学进行研究,试图将重组胰岛素加入Biogen的产品名单,只不过最后没有成功。这时一些问题随即浮现:教授是否能以利用大学设施所进行的研究来获利?学术科学的商业化是否会造成矛盾的利益冲突?产业规模的分子生物学进入新时代后,再度煽动了尚未完全平息的安全争议:在攸关庞大金钱的情形下,这个新产业的舵手会把安全极限推至何处?

专业反对人士里夫金:你想得到的,他都反对过
在过去20年中,分子生物学术界与商业界从早期充满怀疑与伪装神圣的关系,渐渐趋向于正面的、有益的共生关系,大学开始积极地鼓励教授发展商业利益。在记取哈佛对Genetics Institute一事的教训后,大学已经发展出一些方法,利用在校园研究出来的应用技术来获利。它们设定了新的行为规范,目的在于防止横跨产学两界的教授招致利益冲突。在生物技术的早期岁月,学术界的科学家在跟商业公司合作时,经常被指控为“卖身”。现在,参与生技企业已经成为在DNA领域发展辉煌事业的标准做法,产业界可以提供充裕的资金(外加科学成就上的精神报酬),毕竟从商业角度来看,生物技术无疑是现今最尖端的科学领域。
我的看法是,善良的专利授权应两者兼顾:一方面使创新的研究获得认可及奖励,保障研发者的权益,另一方面也使新技术得以广为应用,发挥最大效益。只可惜,不是每个重要的DNA新方法都能遵循斯坦福大学立下的明智典范。比方说,聚合酶连锁反应(polymerase chain reaction, PCR)是一种宝贵的技术,可将微量DNA放大。PCR是1983年由西特斯公司(Cetus Corp.)发展出来的(第七章对PCR有更多介绍),并迅速成为分子生物学界研究计划广泛运用的一项技术。然而,它的商业应用则受到诸多限制。在给予柯达(Kodak)一项商业授权后,西特斯将PCR的专利权以3亿美元的价格卖给瑞士的化学、制药及医疗诊断产品大厂罗氏公司(Hoffmann-LaRoche)。后来罗氏药厂认为,使其投资回收率达到最高的做法是垄断以PCR为主的诊断检测,因此没有再卖出任何使用授权。在这种策略下,罗氏也垄断了艾滋病的检测。直到专利期限即将届满时,罗氏才提供这项技术的授权;那些获得授权的公司通常是付得起庞大费用的大型诊断公司。为了从同一项专利获得更多收入来源,罗氏也对PCR机器的制造厂商收取相当高的费用。因此,为了在市场上出售可供学童使用的简单装置,冷泉港的多兰DNA学习中心(Dolan DNA Learning Center)必须支付这家公同15%的权利金。
成功的故事很少见,但我相信未来将会愈来愈多。由瑞士诺华制药厂(Novartis)的化学家研发的药物Gleevec,能治疗一种称为慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)的血癌,方法是针对这类癌细胞所产生的过多的细胞膜上受体蛋白质,阻断它们的刺激生长活动。如果在CML的早期阶段使用Gleevec,通常可以形成长期不复发的缓解期,而且如果顺利的话,许多病例将可真正痊愈。但是对一些不幸的患者而言,他们的病仍会复发,原因在于为细胞膜上受体蛋白质编码的基因发生了新的突变,造成Gleevec失去功效。
诱导细菌制造人类蛋白质是件棘手的事,尤其是人类基因中非编码的DNA片段,即插入序列。由于细菌没有插入序列,因此无法处理它们。人类细胞会小心地“编辑”信使RNA,移除这些非编码片段,但不具这种能力的细菌无法从人类基因制造蛋白质。因此,若要利用大肠杆菌从人类基因制造人类蛋白质的话,势必得先克服插入序列的问题。
但是,有关BGH的争论只是开端而已。对里夫金和跟他一样害怕DNA的人来说,BGH只是开胃菜,基因改造食物将是这些抗议者的主菜。

利用反转录酶克隆基因,但不克隆插入序列。
生技前锋一网打尽所谓“明显的”产品,也就是已知具有生理功能的蛋白质,例如胰岛素,t-PA,HGH与EPO等等,在这之后,这个产业开始迈入投机性较重的第二阶段。在确定会成功的产品都已开发后,急着找到金矿的公司开始资助可能的赢家,甚至愿意投入风险大的赌注。他们从“确知”某样产品必会成功,演变成“希望”某个潜在的产品会成功。只可惜,由于成功几率变小、技术上的挑战,以及在一种药物获得FDA核准前的重重关卡,这些因素让许多胸怀大志的生技业新手大受挫折。
自从重组DNA技术让我们得以驾www.99lib.net驭细胞,制造几乎任意一种蛋白质后,一个问题自然会浮现:我们为何要把自己限制在制药业?以蜘蛛丝为例,构成蛛网上放射状辐线的牵引丝(dragline silk)是一种极为强韧的纤维,若以同等重量计算,其强度是钢铁的5倍。虽然有一些方法可以诱骗蜘蛛吐出超过他们所需的蛛丝量,但这种生物的地域性太强,无法集体饲养,因此蜘蛛农场的计划都失败了。然而,现在研究人员已经分离出制造蛛丝蛋白质的基因,可以将它们插入其他生物体内,把这些生物体当作蛛丝工厂。美国国防部也慨然赞助了这项研究计划,五角大楼认为“蝴蛛人”在美国军队里前景可期:未来士兵可能会穿上具有保护功能的蛛丝盔甲装!
史旺森主动接触波耶时才27岁,但是已经在高风险的金融业闯出名声。当时他正在寻找新商机,并且凭着自身的科学背景,看准新兴的重组DNA技术颇有可为。问题是,跟他谈过的人都告诉他,时机尚未成熟。就连柯恩也认为这个技术要应用到商业上,至少还要好几年时间。波耶则厌恶会让他分心的事物,特别讨厌跟西装笔挺的人打交道,在T恤配牛仔裤的学术科学界,这些人显得格格不入。但是史旺森不知用了什么方法,说服波耶在星期五下午拨出10分钟时间跟他谈谈。
波耶很擅长结交。我们先前己经看到,1972年,他和柯恩在夏威夷威基基一家小吃店聊天后,就促成了重组DNA的实验。1976年,类似的事情再度发生,这回是在旧金山,对象换成一位名叫史旺森(Bob Swanson)的风险投资家,而他们促成的结果则是被称为生物技术的全新产业。
反转录酶让Biogen和其他人可以简单利落地制造出不含插入序列的人类胰岛素基因,以便插入细菌内。第一步是隔离出由胰岛素基因制造的信使RNA。由于编辑过程,从DNA复制而来的信使RNA没有原本DNA中所含的插入序列。RNA本身不是特别有用,因为RNA跟DNA不同。它们是脆弱的分子,很容易迅速降解。此外,柯恩和波耶的方法是要把DNA插入细菌细胞,而非RNA。因此,他们的目标是要利用反转录酶,从编辑过的RNA分子来制造DNA。用这种方法制造出的DNA片段没有插入序列,但是有细菌制造人类胰岛素蛋白质所需的一切信息,也就是经过整理的胰岛素基因。
以基因技术改造的生物体本身,迟早也可以取得专利。事实上,这方面最早的尝试是在1972年,它涉及以传统的遗传学方法,而非重组DNA技术改造的一种细菌。这对生技业的暗示很明显:如果以传统技术改造的细菌能申请专利,那么以新的重组方法改造的细菌应该也能。1972年,通用电气公司研究部门的科学家恰克拉巴提(Anada Chakrabarty)替自己培养的一种假单胞细菌属(pseudomonas)细菌申请专利,这种细菌可以当做全效型油渍降解剂。在此之前,分解漏油最有效的方法是使用数种不同的细菌,每种细菌各降解石油的一个成分。恰克拉巴提结合不同的质体,每种质体各自为一种不同的降解路径编码,从而制造出一种属于假单孢菌属的超级降解菌。最初恰克拉巴提的申请遭到拒绝,但是在历经8年漫长的法律程序后,这项专利终于在1980年获得核准,当时最高法院以五比四通过对他有利的判决,并在结论中指出“人类制造的活微生物是可申请专利的项目,惟该项目必须为人类发明才能与研究之结果”,如同此案例。
设在费城附近的Centocor公司(现在属强生集团旗下)便研发出了ReoPro,这种MAb专门锁定附着在血小板上、促使血块形成的一种蛋白质。ReoPro可防止血小板相连,减少致命血块在病患体内形成的机会,例如接受血管造形术(angioplasty)的病人。在生技赌注上向来不落人后的Genentech也推出Herceptin,—种以特定形式的乳癌为目标的MAb。西雅图的Immunex则制造出一种以MAb为主、用于治疗类风湿性关节炎的药物,称为Enbrel。类风湿性关节炎与体内的特殊蛋白质“肿瘤坏死因子”(tumor neerosis factor, TNF)过量有关,而这种蛋白质与免疫系统的调控有关。Enbrel的功能在于捕捉过量的TNF分子,防止它们引发会对关节组织造成伤害的免疫反应。
表皮生长因子的受体(epidermal growth factor receptor, EGFR),可能是抗癌药物最重要的目标蛋白质之一。这种受体的数量在癌细胞(特別是乳癌和肺癌)中经常比在正常细胞中高出许多,这显示它很可能可以成为药物锁定的目标。现在已经有数种专门阻断EGFR作用的有效药物处于临床试验的后期阶段。虽然锁定特定目标的药物问世后,可以成为对抗癌症的强大新武器,但是在最初的缓解期后,随着体内癌细胞发展出对新药物的抵抗力,许多患者有可能复发。基于这个原因,许多人逐渐认为要对抗癌症,较好的长期方法是攻击它们的营养供输生命线。癌细胞和所有的细胞一样,需要养分才能成长,而且它们是从附近的血管吸收养分。如果阻断通往肿瘤的血管,最终可以使它们供应的癌细胞饿死。小肿瘤惟有在被新形成的血管浸润(这种过程称为“血管生成”[angiogenesis])时,才会变得危险,这个想法是福克曼(Judah Folkman)在20世纪60年代首先提出来的,当时他正在华府郊区的海军医学研究所服兵役。他是俄亥俄州犹太教教士之子,聪慧早熟,也是俄亥俄州立大学首位进入哈佛医学院的毕业生。他上高中时就曾帮忙替一只狗动手术,大学时发明出一种能在暂时切断血液供应时冷却肝脏的手术装置。他在34岁时,成为哈佛大学史上最年轻的外科教授。然而,一直到最近科学家发现三种特定的生长因子后,才有办法来试验福克曼的抗血管生成想法,这三种生长因子对血管内皮细胞的生长很重要。为对抗这些生长因子所研发的抑制剂(亦即抗血管生成药物),最终可望证明能有效治疗许多形式的癌症。在福克曼提出真知灼见的40年后,我们或许终于可以在不久的将来治愈大多数的癌症,包括那些已经对最好的传统抗癌药物产生抵抗力的癌症。
光是进入P4实验室就是一项严苛的考验。在脱掉所有衣物后,每位研究员必须穿上政府提供的白色男用短内裤、黑橡胶靴、类似睡衣的蓝外衣、类似医院里穿的后开式褐色长袍、两双手套和类似浴帽的塑料帽。然后所有的东西都必须很快地用甲醛冲洗,一件都不能漏,包括所有设备:各种装置、瓶子和玻璃制品。连写在纸上的实验说明也都必须经过甲醛冲洗;因此这些研究员把实验说明一张张放进密封袋,希望甲醛不会渗进去,把所有的纸变成皱皱巴巴棕色的一团,就像羊皮纸一样。任何暴露在实验室空气中的文件最终都必须销毁,因此这个哈佛团队甚至不能带实验笔记进去。在穿过甲醛池后,他们走一小段楼梯到下层的P4实验室去。任何人在离开实验室时,都必须重复同样冗长的消毒程序,包括淋浴在内。
事实上,由于李德的研究实验是由杜邦公司出钱资助,因此研究成果的商业权利不属于哈佛大学,而是属于这家化学大厂。其实“哈佛
99lib•net
鼠”应该叫作“杜邦鼠”才对。无论名字为何,这项专利对癌症研究的影响非常深远,也招致了反效果。
最后这场竞赛的赢家是Genentech,但也仅略胜一筹而已。吉尔伯特的团队采用反转录酶方法,成功地克隆实验鼠的胰岛素基因,再诱导细菌制造小鼠的这种蛋白质。再来只要用人类基因重复此过程即可。然而Biogen就是在这个阶段因法规作梗而惨遭滑铁卢。要克隆人类DNA,吉尔伯特的团队必须找到P4防护设施才行。他们设法说服英国军方让他们使用英格兰南部的波顿·唐恩(Porton Down)生物战实验室。
哈佛大学最初的反应是成立自己的生技公司。在拥有充足的风险投资资金,以及哈佛两位分子生物学明星普塔什尼和马尼亚提斯(Tom Maniatis)的智慧资产的情况下,这个企划案似乎有十足的成功把握,势将成为生技竞赛中的主角。然而,在1980年秋天,这个计划宣告结束。当这个计划送交校务会议表决时,教授们拒绝让哈佛把纯洁的学术带入黑暗的商业界。当时有人担心这家公司会在生物系中制造利益冲突:在这个利润中心成立后,教授的聘任仍是完全以学术成就为基准,还是得开始考虑他们对公司的潜在贡献能力?最后哈佛大学被迫撤出,放弃它在这家公司20%的股份。16年后,这家公司以12.5亿美元的高价卖给制药巨擘惠氏药厂(Wyeth)时,那次决定所付出的代价明显可见。至今为止,哈佛的分子及细胞生物学系仍没有任何特定基金可以资助超出薪水以外的研究。

生物科技竞争的活生生例证:李德和他的“哈佛肿瘤鼠”
尽管协助勃起的药物市场很大,但癌症疗法无疑是生技业最大的推动力。在治疗癌症上,以放射线或化学疗法“杀死细胞”的传统做法,必定也会杀死健康的正常细胞,而且通常有可怕的副作用。现在,随着DNA疗法的进展,研究人员终于即将能够发展出只锁定关键蛋白质的药物,这些蛋白质会促进癌细胞的生长与分裂,其中有许多是生长因子,且其受体位于细胞表面。即使对最优秀的药物化学家来说,研发能抑制目标对象却不会使其他重要蛋白质丧失功能的药物,都是一个困难的挑战。从成功克隆目标基因,到取得食品药物管理局的核准,再到广泛运用,这趟充满变量的旅程不折不扣是个长期冒险,很少能在10年内完成。
柯恩证明自己不仅是技术领域的先驱,在从原本的纯学术心态,演变为完全适应高利润的生物学时代这点上,也是领袖群伦。他从一开始就知道,重组DNA技术具有商业应用的潜力,但他从来没有想过要为柯恩-波耶克隆技术申请专利。后来是斯坦福大学技术授权室的雷莫斯(Niels Reimers)在《纽约时报》头版上读到他们的重大胜利后,才提出建议。起初柯恩犹豫不决,认为这项突破是累积先前数代的研究才得以成功,而那些早期研究的成果都供人自由分享,因此替最新发展申请专利似乎是不当的做法。但是每一项发明都是以先前的发明为基础(例如蒸汽火车头惟有在蒸汽引擎问世后才有可能发明),而专利原本就属于那些能够以前人的成就为基础,作出重大创新改革的人。1980年,在斯坦福大学首次为这项技术提出申请6年后,柯恩-波耶克隆法终于取得专利。
牛生长激素(bovine growth hormone, BGH)在许多方面都与人类生长激素类似,但它具有对农业来说很宝贵的副作用:它可以增加乳牛的牛乳产量。圣路易市的农业化学公司孟山都(Monsanto)克隆了BGH基因,制造出重组BGH。乳牛原本就会制造这种激素,但是在注射孟山都的BGH后,它们的牛乳产量可以增加10%左右。1993年底,美国食品药物管理局核准BGH的使用,到了1997年,美国的1000万头乳牛中,大约有20%接受BGH补充剂。它们生产的牛乳跟未接受BGH补充剂的牛所生产的牛乳没有任何差异,两者都含有同样微量的BGH。事实上,反对将牛乳标示为“非BGH补充牛乳”与“BGH补充牛乳”的主要论点在于:接受补充剂与没有接受补充剂的牛所生产的牛乳,根本无法区分,因此无法断定广告所言是否属实。由于BGH让农民可以在饲养较少乳牛的情况下,达到相同的牛乳产量,因此基本上这是有利于环境的事,因为这可以减少乳牛的数量。由于牛产生的甲烷气体是造成温室效应的主要物质之一,因此减少牛应该会对全球变暖的情况有长期的改善效果。甲烷留存热的有效性比二氧化碳高25倍,而一头放牧的牛平均每天制造600公升的甲烷——足以替40个气球充气。
在生技产业的初期阶段,大多数的公司都把注意力放在已经知道功能的蛋白质上。克隆人类胰岛素注定要成功,毕竟,早在Genentech推出产品的50余年前,人类就已经开始注射某种形式的胰岛素。刺激人体制造红血球的蛋白质——红血球生成素(epoetin alpha, EPO)也是一个实例。EPO的目标族群是因缺乏红血球而罹患贫血的洗肾病人。为了满足对这种产品的需求,南加州的Amgen和Genetics Institute都研发了重组形式的EPO。这种EPO的功用及商业可行性都已经很确定,惟一未知的是哪一家公司会成为市场上的领导者。虽然Amgen的执行长莱斯曼(George Rathmann)学的是精微细腻的物理化学,但是对商业世界打混战的局面倒相当适应。竞争引出他个性中粗犷的一面,跟他协商就像跟一头巨熊角力,他闪烁的眼神仿佛在向你保证,他之所以重创你,完全是出于不得已。最后Amgen及其赞助厂商强生集团打赢了与Genetics Institute的官司,现在Amgen光靠EPO每年就赚进20亿美元,成为生技市场上最大的公司,市值约640亿美元。
其他的生技公司仍想克隆基因,利用其蛋白质产物来制造新药,其中最受欢迎的基因是其蛋白质产物通常可见于细胞表面,作为神经传递质、荷尔蒙和生长因子的受体(receptor)。人体就是通过这些化学使者,才能协调个别细胞与其他亿万个细胞的作用。科学家最近发现,过去通过反复试验“盲目”发展出来的药物,就是经由影响这些受体而发挥作用。这些新的分子知识也解释了为何许多这类药物都有副作用。受体经常属于某群类似的蛋白质,一种药可以锁定与特定疾病有关的受体,但它也可能在无意间锁定类似的受体,因而造成副作用。聪明的药物设计应该提高锁定受体的准确度,确保只有目标受体才会被锁住。然而,如同MAb的例子,在纸上的卓越构想经常很难付诸实现,更不用说要从中赚大钱。
如同Regeneron研究神经生长因子,却外发现它与减重有关,生技领域的突破经常出于纯粹的运气,而不是依照药理学,精心设计下所获得的科学成果。例如1991年,总公司设于西雅图、由Amgen著名的莱斯曼所领导的公司ICOS,研究一类称为磷酸二酯酶(phosphodiesterase),可以降解细胞讯息传递分子(cell-signaling molecule)的酶。他们的目标是研发降血压的新药,却在其中一个试验药物中发现出人意料的副作用。他们无意中发现了类似万艾可,可以治疗勃起机能障碍的疗法,这个药物所隐含的商机可能远超出他们的梦想。九_九_藏_书_网
生长因子(growth factor,促进细胞增殖与生存的蛋白质)的发现,促使新生技公司纷纷成立。其中,纽约的Regeneron与科罗拉多的Synergen都希望找到治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS,或称Lon Gehrig's disease,即俗称的渐冻人症)的方法,这是一种可怕的神经细胞退化症。基本上他们的构想很好,但是当时对神经生长因子的了解实在太少,因此他们的研究就像在黑暗中摸索一样。他们对两组ALS病人的试验双双宣告失败,至今这种病仍无药可解。然而,他们的实验却显示出有趣的副作用:那些服药的病患体重都有减轻的情形。这个意外发现证明了有时生技业靠的是误打误撞的运气。今日Regeneron正在改造他们的药物,要把它研发成一种减肥药。
当专利涉及进行必要的分子操控所需的“关键技术”时,专利持有人就等于以整个研究领域为人质,要求赎金。虽然每一桩专利案件都应该根据各自的实际情况来作处理,但仍应遵循一些一般性的规则。对科学进展显然极为重要的技术,应该效法柯恩-波耶的例子:这种技术应该开放给公众,而且授权收费应在合理范围内。这些限制绝不会违反自由企业的伦理。如果某个新方法真是一大进展,它应该会被广泛应用,因此即使仅收取价格不高的权利金,也会创造出可观的收入。然而,产品专利的适用范围,应该仅限于这项技术所直接创造出来的特定产品(药品、转基因生物),而不是将所有可能应用到这项新技术的其他产品,统统包括在内。
在这方面,我们可以从大自然的实例中寻求解答,亦即实际模仿自然选择的“引导式分子进化”(directed molecular evolution)程序。在自然选择中,新变种是由突变随机产生,再经过个体竞争的筛选;成功(适应力较好)的变种比较可能存活并产生下一代。引导式分子进化是在试管里模仿这个过程。先用生化技术让为某个蛋白质编码的基因发生随机突变,再模仿基因重组,混合这些突变体,以创造新序列。接着从形成的新蛋白质中,选出在特定情况下表现最好的蛋白质。整个过程重复循环数次,每次都由那些在前一次循环中“成功胜出”的分子,在下一次循环中彼此竞争。
Genentech的竞争对手采取另一种策略,直接采用取自人类细胞的DNA,这也是今日普遍使用的方法,但他们很快就发现自己陷入法规的梦魇。他们的方法釆用当时分子生物学上最惊人的发现之一:主导遗传讯息流向的中心法则(即DNA产生RNA,而RNA再产生蛋白质的规则)偶尔会有例外。在20世纪50年代,科学家已经发现有一群病毒只有RNA,没有DNA(引起艾滋病的HIV病毒就是其中之一)。后续的研究显示,这些病毒在把RNA插入宿主细胞后,可以把RNA转变成DNA,遗传讯息的流向是RNA→DNA,因此这些病毒违反了中心法则。它们之所以能这么做,是因为反转录酶(reverse transcriptase)把RNA转变成DNA。美国肿瘤学家特明(Howard Temin)和病毒学家巴尔的摩(David Baltimore)就是因为在1970年发现这现象,荣获1975年诺贝尔生理医学奖。
根据估计,美国大约有800万名糖尿病患者,因此胰岛素可说是生物技术的金矿。波耶和史旺森并非惟一看出这个潜在商机的人,波耶在加州大学旧金山分校的一群同事,以及哈佛大学的吉尔伯特也看出克隆人类胰岛素的科学与商业价值。1978年5月,吉尔伯特和其他几位欧美人士共组Biogen(“生物基因”)公司,这个商机的赌注提高了。Biogen和Genentech的起源对比恰恰证明了当时事情的发展有多快。Genentech是由愿意苦干的27岁青年人所筹划;Biogen则是由一群老练的风险投资家所成立,并且积极网罗一流科学家。Genentech是在旧金山的酒吧诞生,Biogen则是在豪华的欧洲饭店成立。但是这两家公司都有相同的愿景,其中都包含胰岛素。竞赛就此展开。
依照学术生物学界的传统,优先权最重要——亦即谁最先发现。而且,最先发现的人所获得的奖赏是声誉,不是金钱。当然,这也有例外,例如诺贝尔奖就伴随着丰厚的奖金。但大体而言,我们研究生物学,是因为我们热爱它。我们微薄的薪水当然无法提供多少诱因。

1981年3月9日出版的《时代》杂志以波耶为封面人物,标题是:“在实验室里塑造生命——基因工程大繁荣”;同一期的另一个焦点人物是英国未来的王妃黛安娜。
基因工程师很早就知道他们的技术也可以用于改善农业。基因改造植物现在也成为争议的风暴中心,如同在生技界司空见惯的情形。早期农业上的一大贡献,也就是增加牛乳产量的做法,竟然也曾招致激烈抗议。
抗体是由免疫系统所制造的分子,能与入侵生物体结合并进行辨识。MAb来自于单一的制造抗体的细胞株,可以结合至特定的目标上。它们很容易在小鼠体内制造出来,只要把目标物质注入小鼠体内,诱发免疫反应,再培养产生MAb的小鼠白血球即可。由于MAb可以辨识和结合至特定分子上,因此科学家当时希望它们能够准确地瞄准有害的入侵者,例如肿瘤细胞。这种乐观看法促成大量以研究MAb为主的公司成立,但它们很快遇到障碍。讽刺的是,其中最大的障碍就是人体本身的免疫系统。人类的免疫系统视这些小鼠MAb为外来物质,并在它们有机会对目标采取行动前就将它们摧毁。后来有多种方法就以使MAb“人类化”为目的,尽可能以人类的成分取代小鼠抗体。最新一代的MAb已经成为生技业最大的发展领域。
研究人员新近发现,人体中有一群可能是自然形成、可以抑制血管生成的蛋白质,也能阻断小鼠肿瘤的血管浸润。其中两种由欧雷利(Michael O'Reilly)在福克曼的实验室里分离出来的蛋白质——癌细胞血管阻断素(angiostatin)和血管增生抑制剂(endostatin),目前处于临床实验阶段。虽然这两种蛋白质在在血液中的数量都太少,无法抽取出来进行人体试验,但研究人员可以利用重组DNA程序,在酵母菌细胞里制造足供临床使用的数量。虽然癌细胞血管阻断素和血管增生抑制剂在单独使用时,都还不能证明对人体具有神奇的抗癌效果,似小鼠实验已经显示,如同S九*九*藏*书*网ugen的两种药物,同时使用这两种蛋白质以产生疗效的方法,可能很快就会问世。在接下来的10年,由小分子和蛋白质抑制剂所组成的无敌舰队,或许会在癌症患者的身体系统中巡航,在肿瘤有机会致命前,阻挠血管生成。如果真能用这方法阻断肿瘤的生长,未来我们可能会和糖尿病一样,把癌症视为一种虽然不能根治,但是可以控制的疾病。
在美国,这类案件是在陪审团前进行辩论的。Genentech的律师群筛选出的陪审员均不具大学学历。因此,在科学家或熟谙科学的法律专家眼中的明显之事,对该陪审团的成员来说并不明显。结果陪审团的判决对Genetics Institute不利,判定Genentech的广义专利权是有效的。这或许不是美国司法上的最佳判决,但这个案子却成为一个范例:从此大家都会为自己的产品先申请专利,无论其使用的科学是否“明显”。在未来的纷争中,惟一重要的是谁先克隆出该基因。
设于旧金山市郊的Sugen公司已研发出两种特定的小分子药物,它们在动物模型系统中能对抗特定的血管生成生长因子和抑制肿瘤。虽然尚未能证明这两种药在分别单独使用时,能有效对抗发病后期的人类癌症,然而,加州大学旧金山分校的哈那罕(Doug Hanahan)对容易罹癌的“肿瘤鼠”进行实验后,所得到的初步数据显示,Sugen的两种药物在搭配使用时可能可以奏效。只可惜,由于杜邦对肿瘤鼠的授权政策风波不断,其他机构继续肿瘤鼠的实验受阻,前景堪忧。
但是史旺森不是惟一向礼来提出建议的人,其实礼来已经在赞助他们的竞争对手,甚至派主管到法国的斯特拉斯堡(Strasbourg)督导一项很有希望的克隆胰岛素基因研究,对方所采取的方法与吉尔伯特类似。然而,当Genentech拔得头筹的消息传来时,礼来的注意力立即转向加州。Genentech最后的实验在1978年8月24日获得确认,隔天Genentech和礼来立即签约。生物技术的商业前景不再只是一个梦想。后来,Genentech在1980年9月上市,短短几分钟内,它的股价就从35美元飆涨至89美元,创下华尔街史上股价上涨速度最快的纪录。波耶和史旺森发现自己的身价在一夕之间跃升至6600万美元!
尽管恰克拉巴提案具有澄清作用,但在早期,生物技术与法律之间的混乱情况仍无可避免。这中间涉及重要的利害关系(如同本书第十章探讨的DNA指纹案),此外律师、陪审团和科学家经常说不同的语言。到了1983年,Genentech和Genetics Institute都已成功克隆出组织纤溶酶原活化物(tissue plasminogen activator, t-PA)的基因,这是一种重要的医学武器,可以对付引起中风与心脏病的血块。然而,Genetics Institute并没有为此申请专利,因为他们认为克隆t-PA的基本科学方法显而易见,换言之,是不可能取得专利的。但是Genentech提出申请,并成功取得专利,结果Genetics Institute变成侵害了Genentech的权利。
有些公司意图发展容易罹癌的新种小鼠,但都因杜邦要求支付高额权利金而受阻;有些公司想利用现有容易罹癌的小鼠品种来筛检实验阶段的药物,但也同样被迫缩减研究计划,杜邦甚至要求学术机构公开他们利用杜邦鼠做的实验。这种大企业对学术实验室的干涉做法,不仅前所未见,也令人无法接受。加州大学旧金山分校、麻省理工学院的怀特海德研究所(Whited Institute)、冷泉港实验室等研究机构都拒绝合作。
生技业另一个令人振奋的新领域,在于改善天然蛋白质。如果些许操控就可以获得更有用的成果,我们为何要满足于大自然很早以前顺应进化压力所作出的设计?何况那些进化压力有时只是一时性的,如今也不相干了。从既有的一个蛋白质着手,我们现在已经能够稍微改动它的氨基酸序列。遗憾的是,我们所知仍有限,无法得知即使仅改变氨基酸链上的一个氨基酸,可能会对这个蛋白质的性质造成什么影响。
单株抗体(monoclonal antibody, MAb)的研发是另一个期望落空的例子,不过它摔的跤过重了些。当剑桥大学医学研究学会(MRC)分子生物实验室的米尔斯坦(César Milstein)和柯勒(Georges Koler)在20世纪70年代中期发展出MAb时,它们立即被视为将改变医学界的“明日之星”。然而,由于一次在今日无法想像的疏忽,医学研究学会竟然未能取得专利权。它们虽未成为明日之星,但在期望落空数十年后,现在它们终于开始获得应有的地位。
律师不仅替新发明,也替促成这些发明的想法和概念申请专利,这种积极做法对新技术的广泛使用性造成的伤害更大。由李德(Phil Leder)培育出来的基因改造鼠就是一个很好的例子。李德率领的哈佛大学研究小组,在研究癌症的过程中培育出一种特别容易罹患乳癌的小鼠。他们采用既有的技术,把用基因工程改造过的癌基因插入小鼠的受精卵里。由于诱发小鼠罹患癌症的因子可能与诱发人类癌症的因子类似,因此科学家预期这种“肿瘤鼠”(onco-mouse)可以帮助我们了解人类的癌症。但是,哈佛的律师群不只是针对李德研究小组所培育的小鼠申请专利,而且把所有容易罹癌的转基因动物都包含在内——他们甚至没有把范围限定在鼠辈。这个专利保护伞在1988年通过,此后这种容易罹癌的小型啮齿动物就被取了“哈佛鼠”(Harvard mouse)的绰号。
Genentech在胰岛素上的成功使生物科技广受重视。25年后,包含重组DNA技术在内的基因工程学已成为药物开发产业的必备工具。基因工程让原本难以获得的人类蛋白质得以生产。在许多例子中,以基因工程制造的蛋白质在用于治疗及诊断时,比先前的产品更安全,例如侏儒症。侏儒症经常是缺乏人类生长激素(human growth hormone, HGH)所造成的,医生最早在1959年已开始用HGH治疗侏儒症,当时HGH只能取自尸体的脑部。这种治疗法原本很顺利,但后来发现这有可能导致严重感染的危险,病人有时会罹患CJD (Creutzfeldt-Jakob disease),一种可怕的脑退化症,与俗称的疯牛病类似。1985年,美国食品药物管理局(FDA)开始禁止使用取自尸体的HGH。幸好Genentech所研发、不会有感染危险的重组HGH,正巧在同年获得使用核准。
这一切都是为了获得克隆一段人类DNA的特权。在今日恐惧心没那么重、知识也更发达的时代,修习基础分子生物学的大学生经常在基本的实验室中执行相同的实验。吉尔伯特和他的团队在经历这一切后,仍然无法克隆胰岛素基因,难怪他们会怪罪在P4实验室经历的噩梦。Genentech团队没有遇到这种被法规绑手绑脚的困难,但他们在诱导大肠杆菌从化学合成的基因来制造胰岛素时,所遇到的技术困难也不遑多让。对商人史旺森来说,他们要面对的不仅是科学问题而已。自1923年起,美国的胰岛素市场就由礼来(Eli Lilly)制药大九*九*藏*书*网厂独霸,到了70年代晚期,它已成为价值30亿美元的公司,占有85%的胰岛素市场。史旺森知道,即便Genentech有以基因工程制造的“人类”胰岛素,而且显然优于礼来从农场动物制造出的胰岛素,但要跟这个企业巨人竞争,仍如螳臂挡车。于是他决定跟礼来交易并主动跟他们接触,提议把Genentech胰岛素的独家授权卖给他们。因此,当他的科学家伙伴在实验室里忙碌时,他也在董事会的会议室进进出出。他很确定礼来会同意,因为即使企业巨人也不愿错过重组DNA技术所代表的意义:制药的未来。
位于圣地亚哥的新手SIBIA公司(沙克研究所[Salk Institute]的关系企业)就得到苦涩的教训。在发现神经传递质烟碱酸的细胞膜上受体时,它似乎可以促成帕金森氏症的突破性疗法,但如同在生技业经常发生的情形,好构想只是漫长科学过程的开端而已。最后,SIBIA研究的药物在猴子身上获得不错的结果,看来颇有希望,但在人类身上却宣告失败。
这个案件最初是告上英国法庭。开庭时,主审法官怀特福德(Justice Whitford)大多数时间都坐在一大叠书籍后,似乎已经睡着。这个案子的基本问题在于最早克隆基因的一方,是否应获得其后制造与使用该蛋白质之权利。在给Genetics Institute及其赞助商维康(Wellcome)制药公司的判决中,怀特福德下结论说,Genentech有权对其用以克隆t-PA的有限过程提出狭义专利权主张,但无权对该蛋白质产品提出广义专利权主张。Genentech提出上诉。在英国,当这类深奥的技术案件到了上诉法庭时,必须由三位专门法官审理,而且他们会在一位独立专家的引导下理清所有问题,在本案中,这位独立专家是布雷纳。结果三位法官驳回Genentech的上诉,认同Genetics Institute的看法,即这项“发现”确实是基于“明显的”科学方法,因此Genentech的专利申请无效。
当时我很惊讶BGH竟会激起反DNA游说团体这么激烈的反对。随着基因改造食品的争议持续不断,现在我发现职业反对者什么事都可以拿来做文章。生物技术的死对头里夫金就是从1976年美国开国200周年纪念起家——他反对举行庆祝活动。之后他开始反对DNA。80年代中期,在听到有人说BGH可能不会激起民众的反对后,他的反应是:“我会让它成为一个议题!我会找到方法的!它是生物技术第一个户外产品,我绝对要抗争。”他也真的这么做了。“这是不自然的。”(但是它跟“自然的”牛乳无法区分。)“它含有会致癌的蛋白质。”(它不含致癌蛋白质;再说,无论如何,蛋白质也会被消化作用分解掉。)“它会使小农失业。”(跟许多新技术的情形不同,BGH不需要预先付费,资金压力不大,因此小农夫不会居于劣势。)“它会对牛造成伤害。”(在数百万头乳牛身上实施9年的经验已经证明,这对牛并不会造成伤害。)最后,当里夫金设想的所有可怕情节都没有发生时,这个议题就跟爱希勒玛时代对重组技术的反对一样,逐渐消失。
我们可以用洗衣为例来说明引导式分子进化的运作。假设现在有一件红T恤意外地跟一堆白床单一起丢进洗衣机,红T恤上的部分染料会溶解掉,使白床单全都染成淡粉红色。幸好,有一种俗称“墨水盖”的毒蕈(ink cap mushroom),它自然产生的过氧化酶(peroxidase)能够使渗出的染料脱色。问题是,这种酶在洗衣机的热肥皂水中无法发挥功能,这时引导式分子进化就可以改善这种情况:它可能发展出一种经过特殊“进化”的酶,具有比毒蕈的酶强174倍的抗高温能力。而且这种有用的“进化”不需要很长的时间。自然选择需要漫长的岁月,但是,在试管里进行的引导式分子进化可以在短短数小时或数天内完成。
胰岛素顺理成章成为Genentech第一个商业目标。糖尿病是身体内制造的胰岛素太少(第Ⅰ型)或根本没有(第Ⅱ型),因此病人需要定期注射这种蛋白质。1921年之前,科学家还没发现胰岛素在调节血糖含量上的角色时,第Ⅰ型糖尿病是会致命的病。但在发现胰岛素的功用后,生产胰岛素供糖尿病患者使用就成为重要的产业。由于大多数的哺乳动物调节血糖含量的方式大致相同,因此我们可以利用家畜的胰岛素,主要是猪和牛。猪和牛的胰岛素跟人类的稍有不同:在50个氨基酸的蛋白质链中,猪胰岛素和人类胰岛素相差一个氨基酸,牛胰岛素则相差三个氨基酸。这些差异偶尔会对病人不利,糖尿病患者有时会对“外来的”蛋白质过敏。避免过敏问题的生物技术法,就是提供糖尿病患者真正的人类胰岛素。
他们的计划非常简单:设法运用柯恩和波耶的技术,制造有销路的蛋白质,例如人类胰岛素等具有医疗价值的蛋白质。他们可以将“有用的”蛋白质的基因插入细菌内,让细菌去制造它们。接下来就只剩产量的问题,把制造地点从实验室的培养皿换成巨大的工业槽,再等着收成即可。基本原理很简单,实际做起来却不容易。然而波耶和史旺森仍很乐观,各自拿出500美元合伙创业,致力开发新技术,1976年4月成立了世界第一家生物技术公司。史旺森建议以两人的名字,把公司命名为“赫伯-鲍伯”公司(Her-Bob),但波耶委婉地拒绝,并提议把公司取名为Genentech,亦即“基因工程技术”(genetic engineering technology)的简称。
但生物技术问世后,这一切都改变了。在20世纪80年代,科学与商业的关系所发生的变化是10年前无法想像的。现在生物学成为奖赏丰厚的金钱游戏,随之而来的是新的思考态度与复杂问题。
这两家互相竞争的新公司采取不同方法来解决这个问题。Genentech的策略是以化学方式合成基因中不含插入序列的部分,再把它插入质体内。事实上,他们等于以人工方式复制原本的基因。现在已经很少人使用这种麻烦的方法,但在当时而言,Genentech的策略很聪明。爱希勒玛会议刚结束不久,一般对于基因克隆,特别是与人类基因有关的克隆,仍有许多质疑,相关规定非常严格。但是Genentech钻这些规定的漏洞,使用人工复制的基因,而不是实际由人类身上取出的基因。他们可以在不受新规定掣肘的情形下,放手研究如何制造胰岛素。
基本上,为应用方法取得专利的做法会限制重要技术的实际运用,从而阻碍进一步的创新,但是斯坦福大学处理这件事的方法很明智,因此没有造成这类负面影响。柯恩和波耶(及其机构)因为在商业上的重要贡献而获得奖励,却没有以牺牲学术进展为代价。首先,专利权规定只有法人机构必须因使用这项技术而付费,学术研究人员则可以自由使用。其次,斯坦福大学拒绝收取很高的授权费,以免造成只有最富有的公司和机构能使用重组DNA技术。使用柯恩-波耶方法的专利费用相当低廉,一年仅需1万美元,再加上对产品销售额收取最高3%的权利金,这使得这个方法能为任何想使用它的人所用。这个对科学有利的策略,证明对商业也有利:这项专利为加州大学旧金山分校和斯坦福大学赚进大约2.5亿美元。而波耶和柯恩两人也慷慨地把部分收益捐给他们的大学。
更多内容...
上一页