老朋友
3 长角的兔子
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无处不在
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与病毒共赴未来
与病毒共赴未来
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我们智人这个物种大约在20万年前起源于非洲,我们的祖先当时可能携带了几种不同的乳头瘤病毒。这几种病毒如今可以在世界各地找到。伴随人类足迹逐渐在整个星球上扩散(5万年前走出非洲,大约1.5万年前抵达美洲),人类身上的乳头瘤病毒也持续演化。证据之一是某些HPV病毒株的演化谱,正好同人类的演化相呼应。例如,如今感染非洲人的病毒,就属于HPV中最古老的分支,而欧洲人、亚洲人和美洲土著,则携带了各不相同的病毒株。
20世纪70年代,德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald zur Hausen)猜测,乳头瘤病毒对人的危害可能远不止皮肤长出小疙瘩这么简单。他怀疑女性的宫颈癌或许和这种病毒有关。此前的研究显示,宫颈癌的传播方式和性传播疾病比较相似。例如,修女得宫颈癌的概率就比其他女性低得多。有些科学家据此怀疑某种性传播病毒会让人患上宫颈癌。乳头瘤病毒有引发癌症的“前科”,因此豪森将目标锁定在了乳头瘤病毒上。
在大多数HPV感染的案例中,病毒和宿主之间会维持和平。被感染的细胞快速生长,但因为它们相继死去,并不会给人体带来伤害。同时,病毒把上皮细胞作为制造新病毒的工厂,新病毒再通过皮肤接触和性接触,传染到新的宿主身上。在这个过程中,人体的免疫系统把感染细胞不断清除出人体,从而维持这个微妙的平衡。(德德身体上之所以会长满树一样的增生,就是因为他有一个遗传缺陷,让他的身体无法驾驭这些病毒。)
肖普的实验不仅说明“鹿角”里含有病毒,也说明角的确是这些病毒从受到病毒感染的细胞里“造”出来的。做出这个发现之后,肖普把手头的兔子组织转交给了劳斯,劳斯继续研究了几十年。他把含有病毒的液体注射到兔子身体内部(而不是涂在表面),这种操作没有让兔子长出之前那种无害的角,却引发了更为可怕的癌症,接受注射的兔子全都死了。因为发现了病毒和癌症之间的联系,劳斯获得了1966年的诺贝尔生理学或医学奖。
无数女性因为宫颈癌丧生,豪森的发现终于把H九_九_藏_书_网PV送到了医学研究的聚光灯下。HPV会让人长出巨大的肿瘤,有时甚至能把子宫或肠道都撑破,随后造成的出血可能是致命的。每年,宫颈癌会夺走超过27万名女性的生命,是造成女性死亡的第三大元凶,仅次于乳腺癌和肺癌。
所有的宫颈癌都始于HPV感染,始于病毒把自己的DNA注入宿主细胞。HPV尤其擅长感染上皮细胞,这种细胞构成了我们人体大部分的皮肤及黏膜。病毒的基因最终会跑到宿主细胞的细胞核里,这里装着细胞自己的DNA,细胞会把HPV的基因一起读取出来,并生产病毒的蛋白质。这些蛋白质就开始改变细胞了。
宿主和病毒之间的平衡已经存在了上亿年。为了重建乳头瘤病毒的演化史,科学家比较了不同病毒株的遗传序列,也留意了它们能感染哪些宿主。结果显示,乳头瘤病毒不仅感染人、兔子和奶牛这些哺乳动物,其他的脊椎动物,比如鸟类和两栖类动物也都在被感染对象之列。每个特定的病毒株通常只感染一种或几种亲缘关系较近的物种。慕尼黑大学的马克·戈特施林(Marc Gottschling)曾根据这些病毒之间的联系推断,早在3亿年前,陆地上最早的卵生脊椎动物(也就是如今哺乳动物、鸟类和两栖类动物的祖先)身上就应该已经携带乳头瘤病毒了。
20世纪30年代,美国洛克菲勒大学的科学家理查德·肖普(Richard Shope)在一次打猎途中听说了鹿角兔的故事。他让朋友替他抓了一只,取了一些组织送到他手里,好让他分析一下“鹿角”究竟是由什么组成的。此前,肖普的同事弗朗西斯·劳斯(Francis Rous)用鸡做过一个实验,该实验结果显示病毒可能会引发肿瘤。当时许多科学家对此表示怀疑,不过肖普还是想看看,兔子头上的角会不会也是由某种病毒导致的肿瘤。为了检验这个猜想,肖普把角磨碎,溶在液体里,再用瓷过滤。瓷这种材料中间有细微的气孔,只有病毒才能通过。接着,肖普把滤过液涂在健康兔子的头上。原本健康的兔子也长出角来了。
经过数千代的演化,乳头
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瘤病毒已经在一些宿主身上很好地稳定下来,但偶尔也会跳到新的物种身上。有些动物,比如马,和人类的亲缘关系很远,但它们身上的乳头瘤病毒和HPV的亲缘关系却很近;猿类和人类的亲缘关系很近,但它们身上的乳头瘤病毒和HPV亲缘关系却较远。病毒要跨越物种,可能皮肤接触就足够了。
肖普和劳斯的发现给科学家开启了思路,更多人开始在其他动物身上寻找奇怪的肿块。奶牛的皮肤上有时候会长出巨大而畸形的增生,像葡萄柚一样大。事实上,哺乳动物,从海豚、老虎到人类,都会长疣。极个别的情况下,长了疣的人看起来也像长了鹿角。
过去20万年中前99.975%的时间里,人类都不知道自己携带着HPV病毒。这并不是因为HPV少见,事实恰恰相反,2014年的一项研究调查了103个体格健康的人,其中71个人(约69%)检测到了HPV病毒。但病毒对携带者中的绝大多数并未造成伤害。美国大约有3000万女性携带HPV病毒,而这一人群中每年只有1.3万人发展出宫颈癌。
但即使所有孩子都注射疫苗,宫颈癌也不一定会就此消失。疫苗最多能让它针对的这两种病毒偃旗息鼓,但科学家已经确认了另外13种能够致癌的HPV病毒,更别说还有很多病毒可能没有被发现。另外,哪怕疫苗制服了如今这两种最“成功”的病毒,自然选择也很可能让其他HPV病毒取代它们的位置。我们千万不能低估病毒在演化方面的创造力,要知道它们可是能兔子改造成鹿角兔,也曾经把人变成树人。
包括鼻病毒和流感病毒在内的许多病毒都会在宿主细胞里疯狂复制。它们不顾一切地制造出更多的个体,把宿主细胞塞得满满的。最终细胞会被撑破,细胞也就死了。HPV的策略则完全不同。它们并不急于杀死宿主细胞,而是让宿主细胞自我复制出更多宿主细胞。宿主细胞越多,生产的病毒就越多。

人乳头瘤病毒和有传染性的癌症

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在这部分不幸罹患癌症的人身上,宿主和病毒之间的平衡被打破了。俄勒冈州立大学的娜塔莉娅·舒利任科(Natalia Shulzhenko)和她的同事推测,当HPV病毒的一部分遗传物质“不小心”整合到宿主细胞的DNA中之后,HPV就会诱发癌症。被感染的细胞会快速自我复制,在增殖的同时产生新的突变。这些细胞不会像正常细胞那样自然衰老和死亡,而会永葆青春。它们也不太会从组织表面脱落,而是逐渐形成肿瘤,从组织表面隆起,挤压周围正常的组织。
人体的许多种细胞都是在孩童时期生长得最快,后来逐渐放慢节奏甚至完全停下来。但HPV所感染的上皮细胞并非如此,它们在人的一生中不停生长。这些细胞最初是从我们皮肤下面浅浅的一层生发出来的。上皮细胞一边分裂,一边把新生成的一层细胞往上推。随着分裂和上移,这些细胞变得越来越不像自己的前身。它们会合成更多硬度更高的蛋白质,也就是角蛋白(角蛋白也是指甲和马蹄的主要成分)。这些角蛋白能让最表面的皮肤更好地抵御来自阳光、化学物质和极端温度的伤害。最外层的表皮细胞最终还是会死去,而下面的细胞又后浪推前浪地顶上。
关于长角兔子的故事在坊间流传了几个世纪,最终凝结成了“鹿角兔”的传说。在美国怀俄明州街头售卖的明信片里,你很容易看到鹿角兔在草原上跳来跳去的照片,看上去真像长了一对鹿角的兔子。如果运气好的话,你甚至有可能看到真的鹿角兔——虽然不是活的——餐厅有时候会挂一个鹿角兔的头在墙上。
如果假想是真的,那么宫颈的肿瘤组织里就应该可以检出病毒。豪森找来一些组织切片,一点点地整理它们的DNA,这个工作做了好几年。1983年,他终于从样本中发现了乳头瘤病毒的遗传物质,随着研究推进,他在样本里确定了更多乳头瘤病毒株。自豪森公开他的发现至今,科学家已经相继确定了上百种人乳头瘤病毒(简写为HPV)的病毒株。豪森也因此分享了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。
面对上皮九_九_藏_书_网细胞的这种枯荣换代,HPV得想办法如何能不被“传送带”推向死亡的终点。被HPV感染的细胞向上移动,实际上也在不断靠近它们生命的终点。病毒能感受到宿主细胞靠近表面,然后改变策略。之前,它们会让细胞更快地分裂,在靠近体表之后则发出指令,让宿主细胞制造更多的新病毒。等宿主细胞到达身体最表面,就会破裂并释放出大量HPV去感染新宿主。
但是,让细胞加速分裂可不是一件简单的事,要知道,病毒只有区区8个基因。正常细胞分裂的过程极其复杂。首先,细胞接受到来自外界和内部的信号,“决定”开始分裂,然后它们调动起一群数量庞大的分子,大家协同工作,重新排布所有的细胞内容物。通过细胞骨架的纤维结构重排,细胞内容物被推到细胞的两端。同时,细胞会复制出一套新的DNA,这一套DNA有多达32亿个字母(碱基),所有这些碱基被组织成46组,也就是46条染色体。细胞必须把这些染色体均等地拉到细胞两端,然后在细胞即将分裂的地方重新建一堵墙,把细胞一分为二。
对于大多数癌症,避免患病的最好方式是减少细胞发生危险突变的概率,比如戒烟、避免接触容易致癌的化学物质,以及吃健康食物。但宫颈癌能通过另一种方式避免,那就是疫苗接种。2006年,世界上第一支HPV疫苗在美国和欧洲获准上市。这些疫苗都含有HPV的外壳蛋白,注射到人体之后,我们的免疫系统就会开始学习识别HPV。将来,如果有人感染了HPV病毒,其免疫系统就能立马组织反抗,迅速将病毒清除干净。
20世纪80年代,印度尼西亚一位名叫德德(Dede)的十几岁男孩身上开始长疣,不久就长了满手满脚。他没法在一般的地方正常工作,只好加入了“怪人秀”供人参观,久而久之获得了“树人”的称号,出现在各种新闻报道里,2007年医生从他身上切下将近12斤的疣。然而,新的疣又长了出来,德德不得不持续不断地接受手术治疗。九-九-藏-书-网
随着演化的进行,当年古老的动物逐渐演化出了不同的分支,它们身上的乳头瘤病毒也随之演化。有些研究人员猜测,这些病毒演化出各种特化的功能,让它们专门感染宿主身体内某些特定的表面和黏膜。例如,导致疣的病毒专门感染皮肤细胞。另一类感染嘴和其他开口处的黏膜。绝大多数乳头瘤病毒能和它们的宿主和平共处。健康马匹中,2/3都携带BPV1和BPV2乳头瘤病毒。有些病毒株演化得更有致癌性,科学家也不知道为什么。
原来,德德身上这些莫名其妙的增生,以及其他人和哺乳动物身上的增生,全都是同一种病毒导致的,而这种病毒也正是导致兔子头上长角的元凶。它的名字叫乳头瘤病毒,英文名papillomavirus则更加形象地描述了病毒的效果——被感染的细胞上会长出芽(papilla源自拉丁文,表示“芽”)。
从某种意义上来说,这个传说基本是杜撰的。大多数鹿角兔只是标本制作中的骗人把戏,人们只是单纯把鹿角粘在了兔头上。不过也如同大多数传说一样,鹿角兔的故事还是有原型的。有些兔子的确会从头上长出像角一样的肿块。
这个过程看似繁忙,实际上是非常有序的,有些分子专门行使着监工的职责。如果细胞有癌变的迹象,这些分子就会让细胞自杀。要操纵这个过程,HPV只需要生成少量的蛋白质,这些蛋白质既能对细胞周期中关键的节点进行干扰,让细胞加速分裂,又不至于让细胞杀死自己。
疫苗的应用在美国掀起了争议。疫苗生产商葛兰素史克推荐孩子在11~13岁进行免疫,有些父母担心这种倡议会鼓励孩子发生婚前性行为,因此现在疫苗的接种率还不是很高。2013年,只有35%的男孩和57%的女孩在13周岁前接种了HPV疫苗。美国疾病控制与预防中心(CDC)对此表达了强烈的不满。然而,不管家长们如何反对,疫苗毫无疑问是成功的。科学家进行了长期的研究,结果非常明确,注射了疫苗的孩子对引起70%宫颈癌的两种病毒有完全的免疫力。
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