与病毒共赴未来
7 新的灾难
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1991年,纽约大学的普雷斯顿·马克斯(Preston Marx)和他的同事们在西非白顶白眉猴体内找到了一种和艾滋病毒极为相似的病毒。但这个发现并没有解决艾滋病毒的起源问题,反而让它看上去更复杂了。20世纪80年代,科学家根据艾滋病毒的遗传背景,很巧妙地将之分成两种类型,分别命名为HIV-1和HIV-2。HIV-1在世界各地都很常见,HIV-2只出现在西非的某些地区,而且攻击性比HIV-1要差很多。马克斯在白顶白眉猴体内找到的病毒株与HIV-2亲缘关系更近。
也就是说,科学家1983年发现艾滋病毒的时候,这种病毒已经成了潜藏的全球性灾难;而当科学家终于着手反击,病毒则早已占据了先发优势。20世纪八九十年代,因艾滋病而死亡的人数不断攀升。一些科学家乐观地认为针对病毒的疫苗能迅速研发出来,但此后一系列失败的实验让他们的希望化为了泡影。
彼得斯和同事们发现大猩猩体内的SIV也源于黑猩猩,于是他们想仔细了解一下大猩猩SIV同黑猩猩和人类相应的病毒之间到底有什么样的联系。他们采取了之前的实验方法,从大猩猩的分布区域里系统地收集粪便。但除了在喀麦隆大猩猩体内找到了SIV病毒,他们从其他3000多份大猩猩粪便中一无所获。在喀麦隆境内,情况则大大不同,这里的大猩猩体内的SIV病毒还不止之前发现的一种。2015年,彼得斯和她的同事们终于宣布,喀麦隆大猩猩携带的所有SIV病毒株中,两个病毒株被确认为HIV-1病毒O组和P组的祖先,这个发现终于揭开了长久以来的谜团,HIV-1最后两组病毒的身世也尘埃落定。
卡氏肺囊虫肺炎正是由卡氏肺囊虫这种常见真菌引起的,卡氏肺囊虫孢子无处不在,大多数人在童年的某个时刻都曾把它吸入到呼吸道里。但人的免疫系统会迅速干掉这些真菌,并产生抗体,保护主人一辈子。然而,如果这个人的免疫系统比较弱,卡氏肺囊虫就会失控。病人的肺部会充满液体,伤痕累累。卡氏肺囊虫肺炎患者难以吸入足够的氧气,因此很难维持生存。然而,洛杉矶的五个卡氏肺囊虫肺炎患者的症状并不典型。他们都是年轻男性,在患上肺炎之前健康状况良好。《发病率和死亡率周报》的编辑们针对报告做出推测,这五名男性的奇怪病例“可能表明他们有细胞层面的免疫功能障碍”。
HIV-1是艾滋病主要的罪魁祸首,搞清楚HIV-1的来源用了更长的时间。1989年,法国发展研究院(IRD)和蒙彼利埃大学的病毒学99lib.net家马蒂娜·彼得斯(Martine Peeters)和她的同事们在非洲加蓬的豢养黑猩猩身上发现了一种类似HIV-1的病毒。为了在野外研究这种病毒,研究人员去到了位于赤道非洲的森林。他们并不是要从黑猩猩体内抽血,因为猿类不仅神出鬼没,身体强壮,而且对手拿针头的人类没什么好感。取而代之的方法是收集粪便,猿类喜欢把屎拉在树下睡觉的地方。科学家把粪便带回实验室,从里面寻找病毒的踪迹。结果,不管样品来自东部的喀麦隆还是西部的坦桑尼亚,所有黑猩猩粪便中都分离出了SIV病毒株。其中喀麦隆南部黑猩猩体内的病毒和HIV-1亲缘关系最近。1999年,科学家综合掌握的线索,画出了病毒的演化树,发现HIV-1的演化过程和HIV-2类似,都是多起源的。
在接下来的几年中,随着刚果从比利时独立,在刚果工作的海地人重返祖国,HIV-1型M组病毒也传播到海地。到了20世纪70年代,海地移民或美国游客进一步把艾滋病毒带到了美国。这已经是在病毒迁移到人类身上大约40年后的事了,也正是洛杉矶的五名男性患上奇怪肺炎之前的10年。
就这样,在找出病毒之前,医生就先见识了HIV的厉害。他们把疾病命名为获得性免疫缺陷综合征,简称艾滋病(AIDS)。1983年,也就是在人们首次观察到艾滋病患者两年之后,一组法国科学家才从患者体内真正分离出了艾滋病毒,更多的研究也都确认艾滋病的源头就是HIV病毒。但与此同时,在美国和其他国家,艾滋病病例陆续涌现。古代也有流行病大灾难,疟疾和肺结核已经困扰人类数千年之久,而艾滋病毒则是一个“后起之秀”,1980年前还默默无闻,在短短几年间就成为全球性杀手,也成了流行病领域的谜。
起初,人体内HIV病毒数量迅猛增长,一旦免疫系统识别了感染细胞,就开始了破釜沉舟的打击,感染的细胞被自身免疫系统摧毁,病毒数量随之下降。病人会觉得自己只是得了一场轻微的流感。免疫系统能成功剿灭大多数HIV病毒,但是,一小部分病毒会低调地存活下来。在它们藏匿其中的CD4细胞里继续生长、分裂,大多数时间平静如常,偶尔重新唤醒,释放出一波病毒,感染更多细胞。免疫系统忙不迭地把突发的小进攻镇压下去,但多次反复下来最终会筋疲力尽,全面崩溃。
彼得斯和同事们在森林中搜集黑猩猩粪便的同时,也留心观察了其他灵长类动物。他们足迹所至的某些森林里也有大猩猩出没,于是他们顺便九*九*藏*书*网收集了那里的大猩猩粪便,也带回实验室进行研究。2006年,他们宣布,在喀麦隆的大猩猩体内也找到了SIV病毒。
每个星期,CDC都会发布一份《发病率和死亡率周报》。1981年7月4日发布的那期,在寻常无奇中也夹杂了诡秘莫测的消息:几位洛杉矶医生注意到一个奇怪的“巧合”。1980年10月至1981年5月期间,该市有五名男子因患有同样罕见的卡氏肺囊虫肺炎而入院治疗。
HIV-1的M组和O组病毒出现的最初几十年里,它们在喀麦隆都增长缓慢。来源于大猩猩的O组病毒干脆从来没有成功逃脱人体宿主细胞。但M组迎来了命运的转机。这一组病毒在20世纪中叶传播到金沙萨(这个城市当时还叫利奥波德维尔)。在人口稠密的贫民窟,病毒迅速传播。病毒感染者从城市沿河流和铁路向非洲中部其他大城市——包括布拉柴维尔、卢本巴希和基桑加尼迁移。到1960年,HIV-1型M组病毒的脚步已经横贯非洲大陆。
科学家掌握的所有证据都指向了同一个HIV-1病毒起源的假说,即这些病毒并不是一次性出现的,而是经历了若干次的“起源”。此前,和HIV-1同源的SIV病毒一直在非洲的黑猩猩群体中不断传播,一次偶然的机会让它们感染了一只大猩猩。感染或许发生在位于喀麦隆的一棵无花果树上,为了争夺成熟的果实,大猩猩同黑猩猩之间发生了一场血战,大猩猩在近身搏斗中遭到感染。几个世纪以来,喀麦隆的猎人会捕杀黑猩猩和大猩猩,吃他们的肉,在捕猎的过程中时不时被猿类的SIV病毒感染。但在20世纪以前,这些猎人的活动范围远离人群,病毒虽然进入他们的身体,但还是没有门路感染更多人。一些人能从SIV感染中恢复健康,因为他们的免疫系统遏制住了那些还没有充分适应新环境的病毒。当然也有的感染以宿主细胞的死亡而告终,因此也没能继续传染给更多人。
没人亲眼目睹过这9次跳跃,但我们对它们的发生过程可以说是非常肯定的。很多西非人把白顶白眉猴当宠物一样养,猎人也经常捕杀这种猴子,卖它们的肉。当白顶白眉猴和人发生血液接触——比如猴子咬了猎人,或者屠夫切猴子肉的时候,病毒就有可能从猴子进入人体。接着,SIV病毒会感染新宿主的细胞,自我复制,并逐渐适应新的宿主。
20世纪初,非洲发生了翻天覆地的变化,这给SIV病毒向人类大进军提供了新机会。沿河开展的商业行动让人从村庄大批迁移到城镇,同时带去的还有病毒。非洲中部原本零星的聚居地迅速发展99lib•net成万人以上的城市,于是病毒在宿主之间传播的机会大增。黑猩猩携带的一种SIV病毒株伺机入侵了不断膨胀的人群,并演变成了HIV-1型M组病毒;而来自大猩猩的另一株病毒也开始在人群中繁衍生息,形成了HIV-1病毒的O组。
艾滋病毒声名在外,但传染性并不强,人其实并不会很容易感染艾滋病。哪怕患者在你边上打喷嚏甚至和你握手,你都不会被传染。艾滋病毒只能通过特定种类的体液——比如血液和精液进行传播。所以无保护的性行为会传播病毒,人输了被病毒污染的血也会被感染。准妈妈如果是艾滋病毒携带者,也可能把它传染给未出生的孩子。一些海洛因成瘾者和他人共用针头,如果其他人是艾滋病患者,那么病毒就很可能通过被污染的针头进入他的体内。
让我们梳理一下。HIV的相关研究人员把世界上所有的HIV-1病毒分成了四组。其中90%的艾滋病都是由M组病毒导致的,M是main(“主要”)的简写,表示了这种病毒在HIV家族中的优势地位。其他病毒株分别属于N、O、P组,数量较少。彼得斯和同事们发现,一种来源于喀麦隆黑猩猩体内的SIV病毒与M组病毒亲缘关系最近。其他黑猩猩病毒和N组相似。O组和P组仍然来源不明。
一旦艾滋病毒进入人体,它就会大肆攻击人体免疫系统。它的目标非常专一,是一种名叫CD4的T细胞,这是一种免疫细胞。艾滋病毒能让这些细胞的细胞膜像肥皂泡一样彼此融合在一起。像其他逆转录病毒一样,艾滋病毒能将自己的遗传物质插入细胞自身的基因组。病毒的基因和蛋白质马上开始操纵并逐渐接管整个宿主细胞,接着就能利用这些细胞复制出更多的HIV病毒,去感染更多的细胞。
免疫系统失灵的时间因人而异,可能只需要1年,也可能长达20年。但不管这个过程有多久,这一天还是会到来:病人的免疫系统再也无法胜任本职工作,本来无法伤害健康人的那些疾病都会变成致命的绝症。20世纪80年代初,一大批疑似卡氏肺囊虫肺炎患者涌进医院,其实他们都是HIV病毒感染者。
理论上来说,我们可以让这个数字变成零。艾滋病疫苗仍然是实现这一目标的最大希望。而最近的研究又让人们重新燃起了希望,有效的疫苗可能指日可待。抗HIV药物的广泛使用也能让已经感染的艾滋病患者体内的病毒数量得到有效控制。与此同时,研究人员也在积极探索HIV病毒的生物学特性和演化历史,希望能找到这些病毒的致命弱点。现在人类对HIV的了解已经非常深入,我们甚至对一百年http://www•99lib•net来病毒为适应人类而做出的分子层面的改变都了如指掌。我们完全有可能在此基础上逐一去破坏这些适应性状。换句话说,防治艾滋病的未来,答案或许都藏在它的过去之中。
当时他们并不知道,自己观察到的几个病例,竟然会迅速演变成当代历史上最恐怖的流行病,而这份周报就成为了这场灾难的第一次正式记录。五位洛杉矶男性患者确实有细胞层面的免疫功能障碍,始作俑者就是人类免疫缺陷病毒(HIV),也就是艾滋病毒。后来研究人员才发现,这种病毒已经悄悄感染人类长达50年之久。自20世纪80年代被发现后,它们继续感染了6000万人,并让其中一半失去了生命。
人类付出了很多年的努力,才让艾滋病的流行得到了控制。公共卫生工作者尝试了一系列的公共卫生政策,例如控制针头的使用,发放避孕套等,并取得了相应的效果。其后抗艾滋病药物的问世在人类对抗病毒的斗争中起到了极大的作用。今天,数百万艾滋病患者在接受鸡尾酒疗法,此项疗法是利用一系列药物来干扰艾滋病毒感染免疫细胞,目的是避免病毒利用免疫细胞进行复制。在经济实力较强的国家,例如美国,这些药物的确让很多病人重新拥有了相对健康的身体。政府组织和一些民间组织又把这些药物送到较为贫穷的国家,这些地区的艾滋病受害者也得以延长了生命。2005年,艾滋病死亡率达到有史以来最高,当年有250万人因此失去生命,但其后病毒的威力逐年减弱。到2013年,死于艾滋病的人数降低到了150万。
病毒复制的时候,会以相对固定的速度积累突变,如同沙漏中的沙子一样堆积起来。通过测量“遗传沙堆”的高度,科学家就可以估算这些病毒基因一共演化了多长时间。用这个方法,科学家发现HIV-1型M组和O组都起源于20世纪初(然而现在还没有足够的数据来估计HIV其他分支的历史)。
但这些跳跃究竟是在什么时候发生的呢?为了回答这个问题,一些科学家回过头去检查了HIV病毒被发现之前因为神秘疾病死去的病人。1988年,研究人员发现一位死于1976年的挪威水手〔名为阿尔维德·诺埃(Arvid Noe)〕感染了HIV-1型的O组病毒。1998年,洛克菲勒大学的美籍华裔科学家何大一和他的同事又从1959年比属刚果金沙萨一名病人的血液样本中分离出了M组病毒。2008年,美国亚利桑那大学的迈克尔·沃罗比(Michael Worobey)和同事从另一份1960年的金沙萨样本里也发现了HIV-1型M组病毒。科学家仍99lib•net然没有满足,他们希望能深入HIV的基因组,揭开更久远的故事。
马克斯的研究暗示,艾滋病毒并不是单一起源的。HIV-2是从白顶白眉猴携带的SIV病毒独立演化而来,而HIV-1的来源还扑朔迷离。随着对白顶白眉猴的研究进一步深入,状况更复杂了。科学家发现了几种SIV病毒株,这些不同的SIV病毒都只和某一支HIV-2更接近,和其他HIV-2的关系都比较远。这个结果说明,在演化的历史中白顶白眉猴所携带的SIV病毒曾多次完成跨物种跳跃,迁移到人类群体,并分别演变成不同的HIV-2病毒株——这个过程竟然多达9次!
科学家耗费了30年的时间,才大概摸清了艾滋病的根源。第一条线索来自患病的猴子,美国各个灵长类研究中心的病理学家都注意到,手头许多灵长类动物患上了怪病,症状和人类的艾滋病相似。他们猜测或许猴子也感染了类似HIV的病毒。1985年,新英格兰灵长类动物研究中心的科学家尝试将HIV抗体加入病猴的血清,结果这些大分子竟然真的“钓”出了一种新病毒。科学家随后将它们命名为猴免疫缺陷病毒,简称SIV。进一步的研究揭示出其他SIV病毒株也感染了其他种猴类和猿类。科学家推断,HIV可能就是从其中某一种SIV病毒演化来的,不过具体是哪一株,当时还是未知。
P组是迄今为止发现的最罕见的艾滋病毒类型,仅从喀麦隆的两位患者体内分离出来过。这一小支病毒似乎只是演化的一次失败尝试,它们不擅长感染人类。而O组则厉害得多。在喀麦隆,它们已经感染了大约10万人。科学家发现,O组病毒在人体内复制的能力和M组成员一样强。随着大猩SIV病毒的发现,艾滋病毒的演化树终于清晰起来。SIV病毒反复向人类跳跃,前前后后一共13次,其中9次演化成HIV-2,4次成了HIV-1。

人类免疫缺陷病毒和源于动物的疾病

随着这两种病毒在人类宿主中复制,它们不断突变,其中一些让病毒更容易增殖。想成功变成人类病毒,病毒必须克服强大的人类免疫防御。HIV复制时,新的病毒需要从旧的宿主细胞中跑出去,并不断增殖。人体细胞能制造一种叫作束缚蛋白(tetherin)的蛋白质,它会抓住病毒并把它们固定在原本的细胞表面。而前面提到的两种病毒各自演化出了不同的绝招,让自身能不受束缚蛋白的约束。
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