早在明朝末年，蒙古顾实汗的力量就已进入到了西藏，因此在五世达赖喇嘛去世后，西藏便处于顾实汗的孙子拉藏汗与摄政第巴（行政官）桑结嘉措的联合执政时期。在此期间，围绕真假六世达赖喇嘛（即第巴所立仓央嘉措和拉藏汗所立意希嘉措）之争，西藏统治集团内部出现了严重的分歧，使西藏政局动荡不安。康熙四十四年（1705年），桑吉本想将拉藏汗毒死，并将蒙古在西藏的势力赶走，不想事情败露，反被拉藏汗打败杀死。到了康熙五十六年（1717年），桑吉的下属与新疆的准噶尔部勾结，杀死拉藏汗，使西藏陷入一片混乱之中。康熙皇帝为了维护祖国的统一，安定西藏的局势，命令皇十四子胤禵为抚远大将军，坐镇西宁，调拨大军从云南、四川、青海三路入藏。康熙五十九年（1720年），清军将准噶尔兵逐出了西藏。在清军胜利进藏的同时，清政府将驻于西宁塔尔寺的噶桑嘉九*九*藏*书*网措正式册封为六世达赖喇嘛，然后，康熙皇帝让都统延信率兵从青海的西宁护送六世达赖入藏“坐床”，封拉藏汗的部属康济鼐为贝勒，负责前藏政务，颇罗鼐为台吉，管理后藏事宜。

针对当时叛乱的形势，清政府立即命令川陕总督年羹尧为抚远大将军，征调四川陕西的军兵，进驻西宁；同时，又命四川提督岳钟琪为奋威将军，襄赞军务。清军为防止叛军内犯和入藏，在多处部署了兵力。之后，清军分路进攻西宁周边各处叛军，罗卜藏丹津被迫率军西逃，叛乱很快就被平定了。

道光二十年（1840年），与西藏阿里西部接壤的克什米尔侵入阿里区内的拉达克，占领了这一地方。道光二十六年（1846年），英国将克什米尔吞并，拉达克随即被并入了英属克什米尔。

清朝初年，漠西厄鲁特蒙古的和硕特部，在准噶尔部的逼迫下，由新疆迁到了青海北部。随后，和硕特部即接受了清政府的封号。康熙年间，清政府平定噶尔丹叛乱，噶尔丹的侄子策妄阿拉布坦趁机兼并了青海的９９lｉb•ｎｅｔ和硕特部，并鼓动和硕特部亲王罗卜藏丹津在雍正元年（1723年）举兵反清，发动叛乱。

光绪十六年（1890年），清政府被迫与英国签订《藏印条约》，划定西藏与哲孟雄（锡金）的边界，西藏春丕以南等地被划归哲孟雄，并规定哲孟雄归英国保护。

颇罗鼐死后，他的儿子珠尔默特那木札勒继承郡王爵位，随后发动叛乱，想要割据西藏，但被达赖和西藏地方政府平定。有了这次的教训，清政府决定改革原有的西藏行政体制，在乾隆十五年（1750年），废除了郡王、贝勒掌权的制度，规定了由驻藏大臣（直接管辖藏北三十九族和达木蒙古地区）与达赖共同裁处西藏事务的体制。下设“噶厦”作为西藏的地方政府，由四个地位平等的噶布伦组成，在驻藏大臣与达赖的领导下，分别管理西藏的卫（前藏）、藏（后藏）、喀木（康）、阿里等四区的政务。此外，清政府还派遣军队长期驻扎在西藏，用来加强对西藏的统治。

六世班禅死后，他的哥哥仲巴胡图克图与弟弟舍玛尔巴之间因分财产不均而发生矛盾，舍玛尔巴勾结尼泊尔的廓尔喀九九藏书入侵西藏。乾隆皇帝再一次派兵入藏，赶走了侵扰西藏的廓尔喀军。为了巩固对西藏的统治，清政府在乾隆五十八年（1793年）颁布了《钦定藏内善后章程》二十九条，明确规定驻藏大臣的地位与达赖喇嘛、班禅额尔德尼平等，达赖与班禅及其他大活佛转世，要在驻藏大臣的监督下通过“金瓶掣签”（将最后的几位候选人名字放在一个金瓶中抽签决定）确定，此外还就边界军事防务、对外交涉、财政税收以及寺院的供养和管理等作了规定。这是清朝中央政府全面加强对西藏地方统治的重大措施。从此，驻藏大臣的政治权力更加巩固，达赖喇嘛和班禅额尔德尼平等的宗教地位和政治地位进一步确立。此后一百多年，这一章程所确定的基本原则一直是西藏地方行政体制和法规的蓝本。

雍正四年（1726年），清政府划分西藏和四川、云南的地界，将昌都、洛隆宗、桑昂曲宗等地划给西藏，将中甸、阿墩子（德钦）、维西划归云南，而巴塘、里塘、康定、德格等地仍属四川。四川、云南、西藏三方随后又派官员会勘了地界，在金沙江以西的宁静山山头竖立了界碑，确九-九-藏-书-网定了云南、四川藏区与西藏的地理分界。

雍正五年（1727年），西藏发生叛乱，康济鼐被叛军所杀。在叛军被平定之后，清政府封颇罗鼐为郡王，负责全藏政务。清朝还从这一年开始，设立驻藏大臣办事衙门，派遣驻藏大臣、帮办大臣各一名，前者驻拉萨，后者驻日喀则，代表中央政府监督西藏地方行政。

雍正元年十月，叛军首先在西宁府周围的一些地方发动进攻。与此同时，西宁附近喇嘛寺院的僧人，在罗卜藏丹津煽惑之下，亦多起而叛乱。

罗卜藏丹津叛乱被平定后，清政府采取年羹尧的建议，实行了一系列善后措施。先是在雍正三年（1725年）对青海地区的行政建置实行了改革：改西宁卫为西宁府，下设两县（西宁县、碾伯县）、一卫（大通卫），命令副都统达鼐为首任“办理青海蒙古番子事务大臣”（简称青海办事大臣，又称西宁办事大臣），管理青海蒙古各旗和藏族部落政务。然后在雍正六年（1728年），仿内蒙古札萨克制，将青海北部的蒙古部族，编为五部二十九旗，即和硕特部（和西前旗、和北前旗、和东上旗、和南右中旗等二十一旗）、土九_九_藏_书_网尔扈特部（土南前旗、土南后旗、土西旗及土南中旗等四旗）、绰罗斯部（绰北中旗、绰南右头旗二旗）、辉特部辉特南旗和喀尔喀部喀尔喀南右旗。又在青海南部设立玉树等四十土司。从此，青海地区完全置于中央政府的直接统治之下。

清朝取代明朝以后，对西藏地区的治理更加严密，使中央政府在西藏地区行使主权管辖的施政进一步制度化、法律化。清朝初期，顺治皇帝几次邀请达赖五世进京。顺治九年（1652年），达赖到北京觐见，受到了顺治皇帝的隆重款待，考虑到达赖在京期间的居住问题，顺治特意让人修建了一座规模宏大的黄寺；第二年，顺治皇帝颁赐金册、金印，册封达赖为“西天大善自在佛所领天下释教普通瓦赤喇怛喇达赖喇嘛”，从此正式确定了达赖喇嘛的封号及其在西藏的政教地位。康熙五十二年（1713年），康熙皇帝又册封驻在日喀则的五世班禅罗桑益西为“班禅额尔德尼”，正式确定了班禅喇嘛的名号。至此，西藏政教合一的统治体制得到了清朝的正式承认，同时，也确立了清朝在西藏的统治地位。